中新網(wǎng)上海新聞7月1日電(顧卓敏 陳靜)張長青/高俊杰課題組聯(lián)合西澳大利亞大學(xué)鄭銘豪教授課題組，前期發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)骨內(nèi)表達牙基質(zhì)蛋白1(Dentin matrix protein 1， Dmp1)的骨細胞依賴其強大的樹突狀結(jié)構(gòu)，促進骨細胞間及骨細胞與穿皮質(zhì)血管內(nèi)皮細胞間的線粒體交流現(xiàn)象，并對穿皮質(zhì)血管的形成具有重要作用。相關(guān)研究成果發(fā)表于Science Advances (2019)及Nature Communications (2024)。
近日，該研究團隊發(fā)表于Science Advances的研究工作進一步發(fā)現(xiàn)，在大腦中也存在一類Dmp1陽性的特殊星形膠質(zhì)細胞亞群。該星形膠質(zhì)細胞亞群通過其對血管的高粘附性及強大的偽足覆蓋，實現(xiàn)向腦血管內(nèi)皮細胞的線粒體轉(zhuǎn)移，從而維持血腦屏障完整性。該研究進一步拓展了星形膠質(zhì)細胞對血腦屏障穩(wěn)態(tài)調(diào)控機制的認識，加深了“骨-腦共性調(diào)控”的認識。
血腦屏障(The blood-brain barrier，BBB)是一種選擇性滲透屏障，保護神經(jīng)系統(tǒng)免受循環(huán)毒素、病原體、炎癥病變、創(chuàng)傷和各種其他疾病的侵害。血腦屏障的失調(diào)可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前，“胞外來源線粒體”在腦卒中神經(jīng)元修復(fù)、脊髓損傷修復(fù)等領(lǐng)域已被逐漸重視，而星形膠質(zhì)細胞也越來越被視為一種線粒體“儲存庫”。然而，作為BBB結(jié)構(gòu)的組成成分之一，過往研究中發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞偽足內(nèi)存在大量線粒體聚集現(xiàn)象，但這些緊鄰腦內(nèi)血管內(nèi)皮細胞的星形膠質(zhì)細胞線粒體是否參與調(diào)控血管內(nèi)皮細胞功能，進而維持血腦屏障完整性尚不清楚。
Dmp1作為一種細胞外基質(zhì)蛋白，是骨組織內(nèi)骨細胞標(biāo)記物之一，對啟動礦化結(jié)晶、維持礦化結(jié)構(gòu)起著重要作用。近年來，不少研究發(fā)現(xiàn)DMP1在其他非礦化組織中也有少量表達，但其具體作用尚未完全揭示。本次研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞中存在一類Dmp1陽性的亞群，特異性地依賴其強大的偽足結(jié)構(gòu)緊密粘附在血管周圍，并可通過轉(zhuǎn)移其偽足內(nèi)的線粒體到腦血管內(nèi)皮細胞中，參與維持BBB的完整性。此外，本研究證明上述過程由線粒體融合蛋白2(Mitofusin 2，MFN2)參與介導(dǎo)。敲除Dmp1陽性星形膠質(zhì)細胞的Mfn2基因，可顯著抑制線粒體轉(zhuǎn)移并導(dǎo)致BBB通透性增加。這一Mfn2介導(dǎo)的Dmp1陽性星形膠質(zhì)細胞向腦血管內(nèi)皮細胞的線粒體轉(zhuǎn)移現(xiàn)象也與衰老過程中BBB完整性降低有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞調(diào)節(jié)血腦屏障完整性的新機制，為治療腦內(nèi)血管相關(guān)性疾病提供了未來治療靶點。
目前，“骨-腦互作”現(xiàn)象已被科學(xué)家們越來越重視。作為骨組織內(nèi)數(shù)量最多的實體細胞，骨細胞作為一種相對靜止的分化成熟細胞，已被發(fā)現(xiàn)是骨組織內(nèi)重要的內(nèi)分泌細胞并參與“骨-腦互作”調(diào)控。與骨組織內(nèi)骨細胞相似，星形膠質(zhì)細胞作為腦組織內(nèi)數(shù)量最多的實體細胞，其廣泛的樹突結(jié)構(gòu)末端往往伸出偽足包裹腦內(nèi)血管及神經(jīng)元，進而起到對腦內(nèi)神經(jīng)及血管的雙重調(diào)控作用。本研究發(fā)現(xiàn)，Dmp1作為骨細胞的經(jīng)典標(biāo)志之一，在部分星形膠質(zhì)細胞亞群中表達，且這一亞群細胞的偽足結(jié)構(gòu)相較于Dmp1陰性星形膠質(zhì)細胞更為強大，揭示了Dmp1這一重要的骨組織細胞外基質(zhì)蛋白對腦內(nèi)血腦屏障微觀結(jié)構(gòu)的重要調(diào)節(jié)作用。本研究也證明了“骨-腦互作”現(xiàn)象除了以內(nèi)分泌形式發(fā)揮作用，還可能存在轉(zhuǎn)錄組層面上的“基因共同進化”現(xiàn)象，提示了骨組織和腦組織在功能穩(wěn)態(tài)之間的相互聯(lián)系與相似性。
上海市第六人民醫(yī)院骨科劉德琳醫(yī)生為該論文第一作者，碩士畢業(yè)生廖鵬和李浩醫(yī)生為該論文共同第一作者。上海市第六人民醫(yī)院骨科張長青教授、高俊杰副研究員和西澳大利亞大學(xué)鄭銘豪教授為該論文共同通訊作者。
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編輯：陳靜
